Posted by on 1 sierpnia 2018

Zmutowana forma AGC1 nie była w stanie transportować asparaginianu lub glutaminianu nawet po 60 minutach inkubacji (Figura 2B i 2C). Zaobserwowaliśmy, że AGC1 kolokalizowało z mitochondriami w fibroblastach zarówno od pacjenta, jak i grupy kontrolnej, i stwierdziliśmy prawidłowe poziomy AGC1 i porin w całkowitej i mitochondrialnej frakcji limfocytów pacjenta. Co więcej, zmutowane AGC1 współstrącało się z błonami mitochondrialnymi w takim samym stopniu jak AGC1 typu dzikiego, co wskazuje na jego zdolność do integracji w wewnętrznej błonie mitochondrialnej (patrz dodatek dodatkowy, dostępny z pełnym tekstem tego artykułu na).
Q590 jest wysoce konserwatywną resztą w podrobie mitochondrialnego nośnika asparaginian-glutaminian (Figura 3B). Wystaje ona do wewnętrznej wnęki transportera tuż nad proponowanym miejscem wiązania substratu.8 Aby zbadać konsekwencje mutacji Q590R, modelowaliśmy dokowanie asparaginianu, a także glutaminianu (nie pokazano), określając konfiguracje i orientacje reszt R586, R583 i R490 miejsca wiążącego AGC1 (Figura 3C i 3D). Nasze modele AGC1 sugerują, że zarówno asparaginian, jak i glutaminian znajdują się bezpośrednio na sieci mostków solnych, która zamyka jamę po stronie matrycy cząsteczki (rysunek 3C). Modele dokowania między podłożem a zmutowanym AGC1 sugerują, że podłoże jest umieszczone daleko od sieci mostków solnych i jest związane z R590 i F494 oprócz R586, R583 i R490 (Figura 3D). Wydaje się zatem prawdopodobne, że arginina w pozycji 590 powoduje pułapkowanie substratu w miejscu wiązania, utrudniając jego ruch przez białko.
Dyskusja
Badanie to rzuca światło na rolę AGC1 w ośrodkowym układzie nerwowym. Ekspresja AGC1 w ośrodkowym układzie nerwowym jest ograniczona do neuronów9 i jest nieobecna w istocie białej.3 AGC1 jest składnikiem wahadła jabłczan-asparaginian, który jest uważany za wymagany do mitochondrialnego utleniania cytozolowego NADH w mózgu (Figura 2D). 10
Rezonans magnetyczny jest heterogenny u pacjentów z mitochondrialną encefalopatią z powodu upośledzonej fosforylacji oksydacyjnej, ale istnieją pewne cechy wspólne, w tym 11, w tym symetryczne zmiany ogniskowe w jądrze podstawnym i jądro pnia mózgu, czasami wraz z uszkodzeniami typu korowo-zawałowego. Ponadto, nagromadzenie mleczanu wykryte za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego jest markerem metabolicznym upośledzonej fosforylacji oksydacyjnej.11,12 Jednakże, u naszego pacjenta nie stwierdzono istotnej akumulacji mleczanu wykrytego w spektroskopii rezonansu magnetycznego. Co więcej, MRI wykazało globalną hipomielinizację mózgu z względnie oszczędzoną szarej masie i bez widocznych zmian sygnału w zwojach podstawy i pniu mózgu, pomimo faktu, że ekspresja AGC1 jest ograniczona do neuronów.
Te odkrycia nie wspierają skompromitowanej produkcji energii neuronalnej przez łańcuch oddechowy jako głównego mechanizmu patogenetycznego w niedoborze AGC1, co sugeruje, że transfer jabłczanu-asparaginianu może nie być bioenergetycznie niezbędny w ośrodkowym układzie nerwowym. Cykl glicerolo-3-fosforanowy, o którym wiadomo, że jest aktywny w mózgu, jest alternatywną drogą przenoszenia w celu zredukowania ekwiwalentów do mitochondriów.13 Nie mógł zrekompensować hamowania wahadła jabłczan-asparaginian w izolowanych synaptosomach, 10, ale może rekompensować zahamowany transfer jabłczanu-asparaginianu in vivo.
Neuronalny asparaginian jest substratem do tworzenia asparaginianu N-acetylu przez N-acetylotransferazę asparaginianową w mitochondriach14 i mikrosomach.15 N-acetylo-asparaginian produkowany w neuronach przechodzi transaksonalne przeniesienie do oligodendrocytów, gdzie dostarcza grupy acetylowe do syntezy lipidów mielinowych16, 17 (Rysunek 2D)
[hasła pokrewne: anty hcv cena, psychoterapia szczecin, przychodnia wilanów nfz ]

Powiązane tematy z artykułem: anty hcv cena przychodnia wilanów nfz psychoterapia szczecin

Posted by on 1 sierpnia 2018

Zmutowana forma AGC1 nie była w stanie transportować asparaginianu lub glutaminianu nawet po 60 minutach inkubacji (Figura 2B i 2C). Zaobserwowaliśmy, że AGC1 kolokalizowało z mitochondriami w fibroblastach zarówno od pacjenta, jak i grupy kontrolnej, i stwierdziliśmy prawidłowe poziomy AGC1 i porin w całkowitej i mitochondrialnej frakcji limfocytów pacjenta. Co więcej, zmutowane AGC1 współstrącało się z błonami mitochondrialnymi w takim samym stopniu jak AGC1 typu dzikiego, co wskazuje na jego zdolność do integracji w wewnętrznej błonie mitochondrialnej (patrz dodatek dodatkowy, dostępny z pełnym tekstem tego artykułu na).
Q590 jest wysoce konserwatywną resztą w podrobie mitochondrialnego nośnika asparaginian-glutaminian (Figura 3B). Wystaje ona do wewnętrznej wnęki transportera tuż nad proponowanym miejscem wiązania substratu.8 Aby zbadać konsekwencje mutacji Q590R, modelowaliśmy dokowanie asparaginianu, a także glutaminianu (nie pokazano), określając konfiguracje i orientacje reszt R586, R583 i R490 miejsca wiążącego AGC1 (Figura 3C i 3D). Nasze modele AGC1 sugerują, że zarówno asparaginian, jak i glutaminian znajdują się bezpośrednio na sieci mostków solnych, która zamyka jamę po stronie matrycy cząsteczki (rysunek 3C). Modele dokowania między podłożem a zmutowanym AGC1 sugerują, że podłoże jest umieszczone daleko od sieci mostków solnych i jest związane z R590 i F494 oprócz R586, R583 i R490 (Figura 3D). Wydaje się zatem prawdopodobne, że arginina w pozycji 590 powoduje pułapkowanie substratu w miejscu wiązania, utrudniając jego ruch przez białko.
Dyskusja
Badanie to rzuca światło na rolę AGC1 w ośrodkowym układzie nerwowym. Ekspresja AGC1 w ośrodkowym układzie nerwowym jest ograniczona do neuronów9 i jest nieobecna w istocie białej.3 AGC1 jest składnikiem wahadła jabłczan-asparaginian, który jest uważany za wymagany do mitochondrialnego utleniania cytozolowego NADH w mózgu (Figura 2D). 10
Rezonans magnetyczny jest heterogenny u pacjentów z mitochondrialną encefalopatią z powodu upośledzonej fosforylacji oksydacyjnej, ale istnieją pewne cechy wspólne, w tym 11, w tym symetryczne zmiany ogniskowe w jądrze podstawnym i jądro pnia mózgu, czasami wraz z uszkodzeniami typu korowo-zawałowego. Ponadto, nagromadzenie mleczanu wykryte za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego jest markerem metabolicznym upośledzonej fosforylacji oksydacyjnej.11,12 Jednakże, u naszego pacjenta nie stwierdzono istotnej akumulacji mleczanu wykrytego w spektroskopii rezonansu magnetycznego. Co więcej, MRI wykazało globalną hipomielinizację mózgu z względnie oszczędzoną szarej masie i bez widocznych zmian sygnału w zwojach podstawy i pniu mózgu, pomimo faktu, że ekspresja AGC1 jest ograniczona do neuronów.
Te odkrycia nie wspierają skompromitowanej produkcji energii neuronalnej przez łańcuch oddechowy jako głównego mechanizmu patogenetycznego w niedoborze AGC1, co sugeruje, że transfer jabłczanu-asparaginianu może nie być bioenergetycznie niezbędny w ośrodkowym układzie nerwowym. Cykl glicerolo-3-fosforanowy, o którym wiadomo, że jest aktywny w mózgu, jest alternatywną drogą przenoszenia w celu zredukowania ekwiwalentów do mitochondriów.13 Nie mógł zrekompensować hamowania wahadła jabłczan-asparaginian w izolowanych synaptosomach, 10, ale może rekompensować zahamowany transfer jabłczanu-asparaginianu in vivo.
Neuronalny asparaginian jest substratem do tworzenia asparaginianu N-acetylu przez N-acetylotransferazę asparaginianową w mitochondriach14 i mikrosomach.15 N-acetylo-asparaginian produkowany w neuronach przechodzi transaksonalne przeniesienie do oligodendrocytów, gdzie dostarcza grupy acetylowe do syntezy lipidów mielinowych16, 17 (Rysunek 2D)
[hasła pokrewne: anty hcv cena, psychoterapia szczecin, przychodnia wilanów nfz ]

Powiązane tematy z artykułem: anty hcv cena przychodnia wilanów nfz psychoterapia szczecin